Pharmakologie und Toxikologie - Für Studium und Praxis. Mit einem Geleitwort von Eckart von Hirschhausen

2 Klinische Pharmakologie ( S. 67)

Gunnar Blumenstock, Maria Kubin, Jochen Kuhlmann und Klaus Mörike
2.1 Arzneimittel

2.1.1 Einführung

Die Entwicklung neuer Arzneimittel ist aufgrund der Anforderungen, die nach dem heutigen Stand der Wissenschaft an deren Qualität, therapeutische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit gestellt werden müssen, ein langwieriger und aufwändiger multidisziplinärer Prozess. Die mittleren Entwicklungszeiten von der Wirkstofffindung bis zur Zulassung haben sich in den Jahren 1960 bis 1990 kontinuierlich verlängert und sind erst seit 1990 mit einem Zeitraum von 9-13 Jahren relativ konstant geblieben.

Noch dramatischer gestiegen sind die Aufwendungen für Forschung und Entwicklung, während die Zahl der neu eingeführten Arzneimittel kontinuierlich abnahm. Das bedeutet, dass sich die Entwicklungskosten für ein neuartiges Arzneimittel in den letzten 12 Jahren um den Faktor 5 bis 6 erhöht haben und heute, unter Berücksichtigung des Aufwands für die fehlgeschlagenen Pharmaforschungsprojekte, im Durchschnitt 1 Mrd.U$ betragen.

Die dramatisch weiter steigenden Forschungsund Entwicklungskosten sowie die zunehmenden Entwicklungszeiten und die dadurch immer kürzer werdenden Patentlaufzeiten, die immer kompetitiver werdenden Märkte sowie der steigende Druck der Kostenträger auf die Anbieter müssen Grund genug für das Management in der Pharmaindustrie sein, zusammen mit den verantwortlichen Wissenschaftlern in Forschung und Entwicklung nach neuen Wegen zu suchen, um dieser Tendenz entgegentreten zu können und auch weiterhin die Entwicklung neuer Arzneimittel zu ermöglichen.

Alle Beteiligten müssen bestrebt sein, die Entscheidung zum Abbruch oder zur Weiterentwicklung eines Projektes in die weniger kostspielige frühe Entwicklungsphase zu verlagern und somit die Erfolgswahrscheinlichkeit für die späten teuren klinischen Studien zu erhöhen – mit dem Ziel, die Aufwendungen für Forschung und Entwicklung zu reduzieren. Dieses Vorgehen ist umso bedeutsamer, als dass wir in der Zukunft durch die Einbeziehung neuer Technologien in der Forschung – wie der Gentechnik und Biotechnologie, des Hochleistungsscreening und der kombinatorischen Chemie – mit einem explosionsartigen Anstieg neuer Entwicklungskandidaten zu rechnen haben.

Den Weg eines neuen Arzneimittels von der Idee zum Produkt kann man heute in die Forschung (Wirkstoffsuche und Wirkstoffoptimierung) sowie die präklinische und klinische Entwicklung einteilen.

2.1.2 Forschung

Für die Wirkstoffsuche wird zunächst mit gentechnologischen, molekularbiologischen und biotechnologischen Methoden versucht, die Schlüsselmechanismen, sog. molekulare Targets, die dem jeweiligen Krankheitsbild zugrunde liegen, aufzuspüren. Sodann gilt es, vereinfachte Testsysteme zu entwickeln, anhand derer eine Vielzahl von unbekannten Verbindungen auf ihre biologische Wirkung geprüft werden kann. Von den zahlreichen getesteten Substanzen kommen nur diejenigen, die mit diesen Targets in Wechselwirkung treten, als potenzielle Kandidaten in die weitere Prüfung.

Liegt dann eine sog. Leitstruktur vor, so wird sie im Stadium der Leitstrukturoptimierung modifiziert, um eine Steigerung der Wirkspezifität, der Wirkungsstärke (IC50) und weiterer pharmakologischer Parameter zu erreichen und Pharmakokinetik und Metabolismus zu optimieren. Über die Aufstellung von Struktur-Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen kommt man letztendlich zu Kandidaten, die dann einer ausführlichen präklinischen und klinischen Prüfung unterzogen werden.

2.1.3 Entwicklung

Vorklinische Phase
Im ersten Teil der Arzneimittelentwicklung werden in pharmakologischen, toxikologischen und pharmakokinetischen Untersuchungen am Tier und in vitro die Voraussetzungen für die Erst- anwendung am Menschen geschaffen. Der Tierversuch ist nach wie vor die beste Möglichkeit, das pharmakologisch-toxikologische Profil einer neuen Substanz zu erstellen.